Het microbioom: sleutel tot gezondheid

Het ‘microbioom’ is een hot-topic en de term zelf is trending. Het onderzoek naar het verband tussen bepaalde bacteriën in onze darmmicrobiota en bepaalde gezondheidsparameters is de laatste jaren sterk toegenomen . Ook de media spelen hier gretig op in. Er circuleert onder meer informatie over een link tussen bepaalde leden van het microbioom en depressies en het effect van voedingsvezels op het hart via de darmbacteriën. Wat is intussen bekend en wat vergt bijkomend onderzoek? Een stand van zaken.

Klare taal

De term ‘micro-organisme’ verwijst naar alle eencellige organismen in een bepaalde omgeving (hier ons menselijk lichaam): bacteriën, schimmels, gisten, protisten en protozoa. Het meeste onderzoek naar de relatie tussen micro-organismen en gezondheid spitst zich toe op bacteriën.

De term ‘microbiota’ is een verzamelnaam voor deze micro-organismen. De term darmmicrobiota of darmbiota slaat op de bewoners van onze spijsvertering en vervangt de verouderde term ‘darmflora’ of ‘flora’.

De term ‘microbioom’ verwees aanvankelijk naar alle genetische informatie die is opgeslagen in alle soorten micro-organismen die ons lichaam bewonen. Dit naar analogie met het ‘genoom’ of de genetische informatie van een menselijke cel. Tegenwoordig omvat de term ‘microbioom’ echter veel verschillende zaken, zoals de micro-organismen, de genetische informatie en de interacties met de gastheer.

Weetjes over het microbioom

• Ons lichaam herbergt ongeveer evenveel bacteriën als menselijke cellen, zo’n 10.000 miljard. We zijn dus als het ware evenveel mens als bacterie. Het gros van het microbioom bevindt zich in de dikke darm, maar elke lichaamsplaats die in contact staat met de buitenwereld (huid, mond, urogenitale omgeving, luchtwegen) kent een stevige microbiële kolonisatie.
• Het microbioom bevat met ongeveer 3 miljoen genen tot 100 maal meer genetische informatie dan de mens. Deze genen coderen voor diverse microbiële processen maar staan ook in voor microbiële functies die een directe impact hebben op ons lichaam. Het is een huzarenstuk om de functionaliteit van alle microbiële genen te achterhalen.
• In het algemeen lijkt het microbioom van verschillende mensen vrij goed op elkaar. Op microbieel familieniveau komen dezelfde groepen voor. Pas op soort- en stamniveau wordt de unieke microbioomsamenstelling van een individu zichtbaar, in het bijzonder in de darm. Elk individu herbergt in de darm miljarden bacteriën van een 150-tal verschillende soorten: een 50-tal hebben we gemeenschappelijk; de samenstelling van de overige 100 bepaalt onze microbiële identiteit.
• Uit eerder onderzoek leek de microbioomsamenstelling bij mensen heel variabel. In het zogenaamde ‘enterotype landscape’ blijken er zich toch groeperingen af te tekenen met een proportioneel hogere aanwezigheid van Bacteroides, Prevotella of Ruminococcus. De voeding kan een belangrijke impact hebben op deze enterotypes maar ook veel andere factoren zijn van invloed op de uiteindelijke samenstelling en functie van het microbioom (bv. leeftijd, geslacht, medicatiegebruik, ziektes in de kindertijd, geboorteweg, genetische aanleg).
• 80% van de energie die ons lichaam in het afweersysteem steekt, is voorbehouden voor de darmomgeving. Mogelijke ziekteverwekkers moeten er onderscheiden worden van het lichaamseigen microbioom. De darm is een plaats waar het immuunsysteem wordt geactiveerd of gekalmeerd.

Het darmmicrobioom wint aan belangstelling

De toenemende interesse in het microbioom kadert in een veranderende gezondheidssituatie wereldwijd. Niettegenstaande ziekteverwekkende micro-organismen nog steeds een grote uitdaging vormen voor de gezondheidszorg – de pandemie door het SarsCoV2-virus is er een schoolvoorbeeld van – zijn we steeds beter gewapend om microbieel overdraagbare ziektes tegen te gaan. Dankzij onder meer de implementatie van een strikte regelgeving rond voedselveiligheid en een ver gevorderd medisch beleid zijn we in staat om het risico op microbiële infecties te verlagen en ze efficiënter te behandelen. De grote uitdaging op gezondheidsvlak ligt vandaag bij de toenemende prevalentie van overgewicht en obesitas en niet-overdraagbare ziekten zoals cardiovasculaire aandoeningen, kanker, diabetes, asthma en chronische ontstekingsziektes waaronder inflammatoir darmlijden en atopische dermatitis. Tal van factoren, zoals genetische aanleg, leeftijd, levensgebeurtenissen, stress, voeding en fysieke activiteit dragen vermoedelijk bij tot het ontstaan en/of de ernst van ziekte (1). In dat multifactoriële gegeven komt ook het microbioom bovendrijven. Met elk van de voornoemde factoren lijkt er wel een of andere wisselwerking met het microbioom te bestaan.

Opbouw van het microbioom

Tijdens een mensenleven is er een opeenvolging van microbioomopbouw, -stabilisatie en -degradatie. Vroeger ging men ervan uit dat een microbioom pas vanaf de geboorte vorm krijgt. Intussen is duidelijk geworden dat de voeding van de moeder, haar eventuele blootstelling aan antibiotica, levensstijl en -hygiëne al een impact hebben op de allereerste microbiële kolonisatie van het kind. Vanaf de geboorte spelen ook andere factoren mee, zoals de zwangerschapsduur, de geboorteweg, de zuigelingenvoeding (borstvoeding of flesvoeding), de ziekenhuisomgeving en de eventuele blootstelling aan antibiotica. Naarmate een kind ouder wordt, komt het met meer omgevingsfactoren in contact. Samen met de overgang naar een meer gevarieerd voedingspatroon komt er zo een vrij stabiele en diverse microbiële gemeenschap tot stand. Deze persoonlijke microbiële evolutie gaat tevens gepaard met de opbouw van het afweersysteem dat enerzijds het eigen microbioom tolereert en anderzijds reageert tegen mogelijke ziekteverwekkers.

Dynamische stabiliteit van het microbioom

Gelet op het feit dat de mens al miljoenen jaren een gigantische microbiële populatie in zich tolereert, moet er een soort van verstandhouding zijn ontstaan die voordelen biedt voor zowel het menselijk lichaam als het microbioom. Het microbioom moet met zijn gastheer in balans zijn. Algemeen wordt verwezen naar een toestand van stabiele mens-microbe-interacties of ‘homeostase’. Die stabiliteit is echter eerder een ‘dynamische stabiliteit’. Dagelijks vinden er altijd wel kleine verschuivingen plaats door variatie in de voeding en andere processen. Pas bij drastische veranderingen in eet- en leefgewoontes, door de blootstelling aan antibiotica of door ziekte kunnen er betekenisvolle verschuivingen in het microbioom optreden. Wat exact aan de grondslag ligt van dergelijke verschuivingen in het microbioom is nog onduidelijk. Wordt de homeostase rechtstreeks verstoord door een bepaald gebeuren waardoor schade ontstaat aan de darmwand, een ontsteking wordt opgestart of het immuunsysteem verzwakt of net overprikkeld wordt? Het kan ook onrechtstreeks gebeuren, namelijk dat het microbioom pas verschuift nadat een bepaald gebeuren de darmwand heeft beschadigd, een ontsteking heeft opgestart of het immuunsysteem heeft gewijzigd. Een kip-of-het-eiverhaal dus. Een verstoord microbioom wordt algemeen omschreven als een microbioom in ‘dysbiose’.

Er is nog veel twijfel en verwarring rond de oorzaken en de gevolgen van een microbiële dysbiose. Het onderzoek hiernaar is nog volop aan de gang.

Het microbioom van de Vlaming

De onderzoeksgroep van Jeroen Raes (VIB – KU Leuven) heeft in het kader van het ‘Vlaamse Darmflora Project’ het microbioom (via stoelgangstalen) van duizenden Vlamingen geanalyseerd. Wat bleek: het microbioom geeft niet zo gemakkelijk haar geheimen prijs.

Het microbioom blijkt zeer variabel tussen mensen onderling en een uitgebreide bevraging naar meer dan 500 gezondheids-, voedings- en leefstijlgerelateerde parameters leverde slechts 69 parameters op die samen slechts 7% van alle variatie in het microbioom konden verklaren. Over 93% van de microbioomvariatie tussen individuen tast men nog in het duister.

Wanneer groepen van parameters samen werden bekeken, verklaarde medicatie het best de variatie in microbioomsamenstelling. Belangrijke gebeurtenissen op jonge leeftijd (geboorteweg, borstvoeding) lieten op volwassen leeftijd geen residueel effect meer na. De woonplaats als kind (platteland, dorp, stedelijk of geïndustrialiseerd gebied) bleek wel een impact te hebben op het microbioom.

Wanneer parameters afzonderlijk werden bekeken, verklaarde de consistentie van de stoelgang het meest de variatie in het microbioom. Stoelgangconsistentie is indirect gekoppeld aan darmtransit dat op zijn beurt effect heeft op microbiële populaties. Bijvoorbeeld, mensen die vezelrijk eten vertoonden een snellere darmtransit en neigden qua darmmicrobioom eerder naar een Prevotella enterotype. Naast stoelgangconsistentie speelden ook leeftijd, geslacht, medicatiegebruik en de voeding een rol en in mindere mate ook de BMI (body mass index). Bij mensen met een hogere BMI en hogere triglyceridewaarden in het bloed, beide risicofactoren voor insulineresistentie en diabetes type 2, was er minder Akkermansia (zie verder) aanwezig. Het genus Faecalibacterium vertoonde een positieve correlatie met het aantal rode bloedcellen en kwam minder voor bij personen met ulceratieve colitis.

Op basis van de volledige dataset tekenden zich twee stabiele clusters af die overeenkomsten vertoonden met bepaalde enterotypes. Een eerste cluster omvatte verschillende Clostridia (het Ruminococcus enterotype) en werd voornamelijk vertegenwoordigd door vrouwen, individuen met een lager lichaamsgewicht en een tragere darmtransit. Een tweede cluster vertoonde minder microbiële diversiteit met meer Bacteroides (Bacteroides enterotype) en Parabacteroides. Tot deze cluster behoorden veel mensen met een voorkeur voor wit brood (laag vezelgehalte) en mensen die recent een antibioticumbehandeling hadden ondergaan (2).

Overdracht van ziekte en gezondheid

De grote doorbraak in het inzicht dat het microbioom meer doet dan enkel wat voedingsvezels afbreken, kwam in 2004 toen de groep van Jeffrey Gordon in Washington University in St. Louis (Missouri, VS) aantoonde dat kiemvrije muizen (die geen darmmicrobiota bevatten) een lager gewicht en minder vetopslag hadden dan muizen die wel darmmicrobiota bevatten (3). Meer nog, de overdracht van de microbiota van een obese muis naar een kiemvrije muis leidde tot een snellere gewichtstoename dan de overdracht van de microbiota van een slanke muis. Darmmicrobiota blijken dus een ziektebeeld te kunnen overdragen. Een uitgebreide studie bij tweelingen in het Verenigd Koninkrijk stelde vast dat de bacterie Christensenella minuta vooral bij mensen met een lage BMI voorkomt (4). In een experiment kregen kiemvrije muizen de microbiota van een persoon met overgewicht. Deze muizen bleken, zoals in het eerder genoemde onderzoek, aan lichaamsgewicht te winnen. Nadat er echter wat Christensenella minuta aan was toegevoegd bleef de toename in lichaamsgewicht evenwel beperkt. Darmmicrobiota kunnen dus blijkbaar ook ‘gezondheid’ overdragen.

Microbioomverwaarlozing

Naast een hoge graad van hygiënisatie, frequente blootstelling aan polluenten en een sedentaire leefstijl, blijkt een geïndustrialiseerde samenleving gekenmerkt door een ongezond, vet- en  suikerrijk en vezelarm voedingspatroon: dit heeft weinig te bieden voor het microbioom. We kunnen hier spreken van microbioomverwaarlozing. Wanneer het microbioom minder divers wordt en er niet voldoende cruciale soorten aanwezig zijn, kunnen bepaalde functies niet langer worden ingevuld en verliest het aan veerkracht. Zo’n evolutie speelt in de kaart van reeds aanwezige opportunistische pathogenen (ziektekiemen) of pathogenen van buitenaf.

Het microbiële evenwicht bewaken

De logische reflex om pathogenen uit te schakelen via antimicrobiële strategieën is nog omnipresent. Het gebruik van antibiotica heeft echter nadelige neveneffecten. Het treft niet alleen de ziektekiemen maar evenzeer de diverse groep micro-organismen van het microbioom. Hoewel het microbioom een zekere veerkracht vertoont, kunnen zich uiteindelijk toch permanente wijzigingen installeren. Sommige zijn onschuldig, zoals de opkomst van Borkfalki ceftriaxensis. Andere zijn veel kwalijker, zoals wanneer potentieel schadelijke bacteriën die resistent zijn aan antibiotica of via de vorming van sporen makkelijker een antibioticumbehandeling kunnen overleven, de overhand nemen. Dit leidt tot antibioticumgeassocieerde darminfecties. De best gekende pathogeen die hiertoe in staat is, is Clostridium difficile. Herhaalde antibioticumbehandelingen slagen er telkens in om deze ziektekiem te onderdrukken, maar de schade aan het microbioom wordt steeds groter waardoor de clostridiuminfectie steeds terugkomt (recurrent) en ernstiger wordt, met een verhoogd risico op een fatale afloop voor de patiënt. Antibioticumresistentie is nog altijd een onderschat fenomeen.

De duurzame aanpak

In de strijd tegen pathogenen moet vooral worden gewerkt aan het in stand houden van een gezond, homeostatisch microbioom. De meest voor de hand liggende oplossing is eenvoudig: een gezonde en gevarieerde voeding met meer volle granen, peulvruchten, groenten en fruit voor meer voedingsvezels. De algemene aanbeveling is om zo’n 30 gram vezels per dag in te nemen via de voeding. In het gemiddelde westerse voedingspatroon ligt die hoeveelheid vaak 50% lager. Voedingsvezels kunnen niet door menselijke spijsverteringsenzymes worden afgebroken waardoor ze bij de darmbacteriën terechtkomen. Vele darmbacteriën kunnen deze vezels wel afbreken. Dat resulteert in een netwerk van bacteriën die stoffen afbreken en omzetten tot nieuwe producten die vervolgens weer door andere bacteriën worden verwerkt. Dit systeem is vergelijkbaar met een menselijke maatschappij: iedere bacterie vervult een taak – in de ecologie wordt gesproken van een functionele niche – en levert een bijdrage tot een complex ecosysteem. Het is bovendien net deze complexiteit die het indringers, zoals pathogenen, moeilijk maakt om zich te vestigen. Dit principe heet kolonisatieresistentie en is de belangrijkste reden om te streven naar en het onderhoud van een divers en complex georganiseerd microbioom. Een gezond microbioom zorgt overigens ook voor een complex metabolisch netwerk dat garant staat voor de productie van bepaalde stoffen die ook rechtstreeks voor de mens nuttig zijn. De belangrijkste microbiële producten zijn korteketenvetzuren. Zij leveren extra energie en helpen een stevige darmwand in stand te houden. Sommige vetzuren helpen zelfs het immuunsysteem te reguleren.

Een gezonde voeding komt niet alleen de vezelinname ten goede, maar ook de blootstelling aan heel wat andere bioactieve stoffen, die rechtstreeks gezondheidsbevorderend zijn of verder door het microbioom worden omgezet tot gunstige metabolieten.

Er zijn ten slotte bepaalde omstandigheden waarbij de werking van het microbioom voor gezondheidsklachten kan zorgen. Bij het prikkelbaardarmsyndroom bijvoorbeeld kunnen FODMaPs (fermenteerbare oligo-, di- en monosacchariden en polyolen) door een slecht werkende spijsvertering en ongecontroleerde bacteriële fermentatie aanleiding geven tot ernstige darmklachten. Een laag FODMaP-dieet kan dan aangewezen zijn (meer lezen: Voedingsvezels-FODMaPs controverse uit Nutrinews 2017 nr. 4).

Prebiotica

Prebiotica zijn niet-verteerbare voedingsingrediënten of -supplementen die de groei van lichaamseigen gezondheidsbevorderende micro-organismen bevorderen. Ze weerstaan de afbraak door maagzuur en spijsverteringsenzymes en fungeren als de voeding van het micobioom in de dikke darm. Voedingsvezel is het natuurlijke prebioticum van de voeding. Voedingsbedrijven van prebioticasupplementen verknippen complexe vezels tot kleinere structuren die nog steeds enkel door specifieke bacteriën kunnen worden afgebroken, maar voedingstechnisch makkelijker verwerkbaar zijn. De best gekende prebioticaproducten zijn fructaan- en inulinetypecomponenten die van nature ook aanwezig zijn in fruit en groenten zoals chicorei, asperge, bananen en tarwe. Tarwezemelen bevatten onder meer arabinoxylanen, voedingsvezels die bestaan uit lange ketens van xylosesuikers met arabinosezijketens. De verknipte kortere fragmenten zijn respectievelijk oligofructose en arabinoxylaanoligosaccharides waarvan de prebiotische effecten uitvoerig zijn bestudeerd via stimulatie van bifidobacteria in diermodellen in de strijd tegen obesitas en diabetes (15). De eerder vernoemde oligosacchariden in humane melk kunnen eveneens als prebiotica worden beschouwd voor het kind. Zij worden toegevoegd aan bepaalde soorten flesvoeding om het microbioom van kinderen die geen borstvoeding krijgen gunstig te beïnvloeden.

Probiotica

Probiotica zijn levende micro-organismen die in voldoende hoge concentraties een gezondheidsvoordeel voor de gastheer kunnen opleveren. Deze micro-organismen zijn in het algemeen melkzuurbacteriën zoals Lactobacilli en andere micro-organismen zoals Bifidobacteria en zelfs bepaalde gisten. Ze worden vaak verwerkt in yoghurt en gefermenteerde drinks maar ook in andere voedingsmiddelen zoals chocolade en vruchtensap. Een belangrijke uitdaging voor probiotische stammen is niet alleen de maag- en dunnedarmpassage overleven. Ze moeten er ook in slagen om een functionele niche in te nemen in het complexe microbiële ecosysteem van het terminaal ileum en vooral van de dikke darm. Daarom moet men probiotica gedurende minstens een aantal weken innemen voor een mogelijk positief effect en moet men ze blijven nemen voor een continu effect. Opvolgstudies tonen aan dat de probiotische werking langzaam verdwijnt zodra de inname van het probioticum stopt. Het voornaamste werkingsmechanismen van probiotica is een verlaging van de intestinale zuurtegraad door de aanmaak van azijnzuur en/of melkzuur. Opportunistische pathogenen krijgen het hierdoor moeilijker om zich te ontwikkelen. Daarnaast produceren sommige probiotische stammen bacteriocines, natuurlijke antibiotica, die specifiek de proliferatie van mogelijke pathogenen bemoeilijken. Andere beschreven gunstige effecten zijn een verbetering van de lactosevertering bij mensen met een lactose-intolerantie, verkorte buikloopperiodes en een verminderd voorkomen van andere gastro-intestinale aandoeningen. Sommige probiotica zouden bovendien een specifieke immuunregulerende werking hebben of ontstekingsreacties moduleren.

De grote ontwikkeling – zelfs doorbraak – op het vlak van probiotica is echter dat de onderzoekswereld niet langer alleen maar kijkt naar klassieke melkzuurbacteriën of gisten om nieuwe probiotische producten te maken. Ook bepaalde leden van het humane microbioom worden momenteel onderzocht. De achterliggende redenering is dat het verlies van specifieke bacteriën bij sommigen kan worden gecompenseerd met die van anderen (bv. Akkermansia muciniphila en Faecalibacterium prausnitzii). Samen met andere kandidaat-probiotische stammen worden zij meegenomen in het onderzoek naar de volgende generatie probiotica.

Voor alle duidelijkheid: de kwalijke effecten van een vetrijke, suikerrijke en vezelarme voeding op het microbioom en onze gezondheid kunnen niet zomaar worden gecompenseerd door pre- of probiotica. Het gaat om het totaalpakket. Pre- en probiotica kunnen de homeostase helpen te bewaren en soms ook een duwtje in de juiste richting te geven maar gezond eten blijft de basis.